Las células CAR T pueden ser bastante efectivas, y en
ocasiones curativas, en cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma,
pero hasta ahora el método no ha funcionado bien en tumores sólidos
Encontrar medicamentos que puedan eliminar las células
cancerosas sin dañar el tejido normal es un santo grial de la investigación
oncológica. En dos nuevos artículos, científicos de la Universidad de
California en San Francisco y la Universidad de Princeton, ambas en Estados
Unidos, presentan estrategias complementarias para resolver este problema con
terapias celulares “inteligentes”, medicamentos vivos que permanecen inertes a
menos que se activen mediante combinaciones de proteínas que solo aparecen
juntas en las células cancerosas.
Los aspectos biológicos de este enfoque general se han
explorado durante varios años en el laboratorio de Wendell Lim, y sus colegas
de la UCSF Cell Design Initiative y el Centro de Inmunología Sintética
patrocinado por el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos. Pero el
nuevo trabajo agrega una nueva dimensión poderosa a este trabajo al combinar la
ingeniería de células terapéuticas de vanguardia con métodos computacionales
avanzados.
Para un artículo, publicado en la revista ‘Cell Systems’, los
miembros del laboratorio de Lim unieron fuerzas con el grupo de investigación
de la científica informática Olga G. Troyanskaya, del Instituto Lewis-Sigler de
Genómica Integrativa de Princeton y el Instituto Flatiron de la Fundación
Simons.
Utilizando un enfoque de aprendizaje automático, el equipo
analizó bases de datos masivas de miles de proteínas que se encuentran tanto en
células cancerosas como en células normales. Luego revisaron millones de
posibles combinaciones de proteínas para armar un catálogo de combinaciones que
podrían usarse para apuntar con precisión solo a las células cancerosas y dejar
las normales en paz.
Ahora, en otro estudio publicado en ‘Science’, Lim y sus
colegas muestran cómo estos datos de proteínas derivadas computacionalmente
podrían usarse para impulsar el diseño de terapias celulares efectivas y
altamente selectivas para el cáncer.
“Actualmente, a la mayoría de los tratamientos contra el
cáncer, incluidas las terapias celulares, se les pide que ‘bloquea esto’ o
‘elimina esto’ –explica Lim, también profesor y presidente de farmacología
celular y molecular y miembro del Centro Oncológico Integral de la Familia
Helen Diller de la UCSF–. Queremos aumentar el matiz y la sofisticación de las
decisiones que toma una célula terapéutica”.
En la terapia con células CAR T, las células del sistema
inmunológico se extraen de la sangre de un paciente y se manipulan en el
laboratorio para expresar un receptor específico que reconocerá un marcador o
antígeno muy particular en las células cancerosas.
Las células CAR T pueden ser bastante efectivas, y en
ocasiones curativas, en cánceres de la sangre como la leucemia y el linfoma,
pero hasta ahora el método no ha funcionado bien en tumores sólidos, como los
cánceres de mama, pulmón o hígado porque las células de estos cánceres sólidos
a menudo comparten antígenos con células normales que se encuentran en otros
tejidos, lo que plantea el riesgo de que las células CAR T puedan tener efectos
no deseados al dirigirse a órganos sanos. Además, los tumores sólidos también
suelen crear microambientes supresores que limitan la eficacia de las células
CAR T.
En el estudio Cell Systems, dirigido por Ruth Dannenfelser,
exestudiante de posgrado en el equipo de Troyanskaya en Princeton, y Gregory
Allen, miembro clínico del laboratorio de Lim, los investigadores exploraron
bases de datos públicas para examinar el perfil de expresión de más de 2.300
genes en células normales y tumorales para ver qué antígenos podrían ayudar a
discriminar entre sí.
Para programar estas instrucciones en las células T,
utilizaron un sistema conocido como synNotch, un sensor molecular personalizable
que permite a los biólogos sintéticos ajustar la programación de las células.
Desarrollado en el laboratorio de Lim en 2016, es un receptor que puede
diseñarse para reconocer una gran cantidad de antígenos diana. La respuesta de
salida de synNotch también se puede programar, de modo que la célula ejecute
cualquiera de una gama de respuestas una vez que se reconoce un antígeno.
“El campo del análisis de big data del cáncer y el campo de
la ingeniería celular se han disparado en los últimos años, pero estos avances
no se han unido –señala Troyanskaya–. Las capacidades informáticas de las
células terapéuticas combinadas con los enfoques de aprendizaje automático
permiten el uso procesable de los datos genómicos y proteómicos cada vez más
disponibles sobre cánceres”.
“Este trabajo es esencialmente un manual de ingeniería
celular que nos proporciona planos sobre cómo construir diferentes clases de
células T terapéuticas que podrían reconocer casi cualquier tipo posible de
patrón de antígeno combinatorio que pudiera existir en una célula cancerosa”,
añade Lim.
En el artículo de ‘Science’, Lim y sus colegas muestran que
pueden eliminar de manera selectiva las células que llevan diferentes
marcadores combinatorios de melanoma y cáncer de mama. Además, cuando se
inyectaron células T equipadas con synNotch en modelos animales que portaban
dos tumores similares con diferentes combinaciones de antígenos, las células T
localizaron de manera eficiente y precisa el tumor que habían sido diseñadas
para detectar y ejecutaron de manera confiable el programa celular que los
científicos habían diseñado.
El grupo de Lim ahora está explorando cómo estos circuitos
podrían usarse en las células CAR T para tratar el glioblastoma, una forma
agresiva de cáncer de cerebro que casi siempre es fatal con las terapias
convencionales.
“No solo está buscando un objetivo de bala mágica. Está
tratando de usar todos los datos –señala Lim–. Necesitamos revisar todos los
datos disponibles sobre el cáncer para encontrar firmas combinatorias
inequívocas del cáncer. Si podemos hacer esto, entonces podríamos lanzar el uso
de estas células más inteligentes que realmente aprovechan la sofisticación
computacional de la biología y tienen un impacto real en la lucha cáncer”.
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